Durante el embarazo se debe prestar especial atención a ciertos agentes (teratógenos), entre ellos la radiación, que son capaces de producir anomalías en el nuevo ser que se encuentra en formación cuando la madre se expone a ellos.
La exposición de un feto a la radiación se denomina exposición prenatal a la radiación, y esto ocurre cuando el abdomen de la madre recibe radiación de una fuente externa, cuando ingiere o respira materiales radioactivos y éstos viajan por la sangre, llegando al bebé en gestación por el cordón umbilical, o bien, cuando se concentran en áreas del cuerpo cercanas a la matriz.
Sin embargo, los efectos varían entre cada etapa del embarazo, así que las consecuencias no son las mismas para un embrión de apenas dos semanas, que para un feto de tres meses de gestación.
Entre los riesgos de la exposición prenatal a la radiación encontramos:
Mayor riesgo de cáncer
Los bebés en gestación que fueron expuestos a la radiación presentan un aumento en el riesgo de desarrollar cáncer en un futuro, sobre el riesgo promedio que es del 40 al 50%. Este aumento depende de la cantidad de radiación que haya recibido y la duración de la exposición. Si recibió, por ejemplo, una cantidad equivalente a 500 rayos X de pecho tomados al mismo tiempo, el riesgo aumentará en aproximadamente 2%.
Muerte del bebé
Durante el transcurso de las dos primeras semanas de embarazo, la muerte del embrión representa el principal riesgo de exponerse a la radiación, ya que el futuro bebé está formado por pocas células y de dañarse una de ellas, puede ocasionar la muerte. Pero, si el embrión sobrevive, es poco probable que tenga defectos de nacimiento independientemente de la cantidad de radiación a la que haya sido expuesto.
Defectos de nacimiento
Cuando el feto se encuentra entre las 8 y 18 semanas de gestación, las dosis mayores a 500 rayos X de pecho pueden tener graves consecuencias en la salud del bebé, pero sobre todo en su cerebro, lo cual puede resultar en un coeficiente intelectual más bajo de lo normal e incluso retraso mental severo. También se ha encontrado que los fetos expuestos a la radiación en esta etapa del embarazo, presentan retraso en su crecimiento y un incremento en el riesgo de sufrir otros defectos de nacimiento.
Entre la semana 16 a la 25 del embarazo pueden presentarse consecuencias similares a las descritas para las semana 8 a 18, pero solamente si las dosis equivalen a más de unos 5,000 rayos X de pecho recibidos al mismo tiempo. Si recibe esta dosis, la madre también se ve afectada, mostrando signos de síndrome de irradiación aguda.
Después de la semana 26 de gestación, la sensibilidad del feto a la radiación es parecida a la de un recién nacido, pues en esta etapa el bebé, aunque aún no termina del todo su crecimiento, ya ha terminado de desarrollarse. Por ello, si se expone a la radiación sólo habrá un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar cáncer más adelante en la vida.
Aunque la metástasis de los tumores causa alrededor del 90 por ciento de las muertes por cáncer, el mecanismo exacto que le permite a las células cancerosas propagarse de una parte del cuerpo a otra no está bien entendido. Una pregunta clave es como las células de los tumores se separan de los elementos estructurales que normalmente sostienen los tejidos en su lugar, para después fijarse en un nuevo sitio.
Una imagen microscópica de células cancerosas adhiriéndose a un punto recubierto con moléculas encontradas en la matriz extracelular. Imagen: Nathan Reticker-Flynn
Un nuevo estudio de investigadores del cáncer del MIT revela algunas de las moléculas de adhesión que son críticas para este proceso. Los hallazgos, publicados el 9 de Octubre en Nature Communications, ofrece el potencial de ofrecer nuevos objetivos para las drogas contra el cáncer.
De acuerdo a Sangeeta Bhatia, Profesor de Ciencias de la Salud y Tecnología e Ingeniería Eléctrica y Ciencias Computacionales, líder del equipo investigador:
Conforme las células cancerosas se vuelven más metastáticas, puede haber una pérdida de adhesión a las estructuras de los tejidos normales. Entonces, conforme se vuelven más agresivas, ganan la habilidad de pegarse a, y crecer en, moléculas que no son normalmente encontradas en tejidos sanos pero que son encontradas en lugares donde los tumores hacen metástasis. Si podemos prevenir que crezcan en estos nuevos sitios, podríamos ser capaces de interferir con la enfermedad metastática.
Ganando y perdiendo adhesión
Integrina
Las células dentro del cuerpo humano usualmente están atadas a un sistema de soporte estructural conocido como matriz extracelular, que también ayuda a regular el comportamiento celular. Proteínas llamadas integrinas, localizadas en las superficies celulares, forman las anclas que mantienen a las células en su lugar. Cuando el cáncer hace metástasis, estas anclas se sueltan.
Para este estudio los investigadores construyeron un sistema que les permitió exponer cuatro tipos de cáncer celular a más de 800 pares de moléculas encontrados en la matriz extracelular. Los tipos de cáncer expuestos fueron: tumores de pulmón que después hicieron metástasis, tumores de pulmón que no hicieron metástasis, tumores metastáticos que migraron de los pulmones a los ganglios linfáticos y tumores metastáticos que viajaron a lugares más distantes como el hígado.
Después de depositar células en el microscopio en pequeños lugares, cada uno conteniendo dos diferentes proteínas de la matriz extracelular, los investigadores pudieron medir que tan bien las células de cada tipo de tumor se unían a los pares de proteínas.
Los investigadores se sorprendieron al encontrar que las tendencias de adhesión de células metastáticas de diferentes tumores eran mucho más similares que las del tumor primario del que salieron. Uno par de moléculas de la matriz extracelular al que se pegaron especialmente fueron la fibronectina y la galectina-3, ambas hechas de proteínas que contienen o se pegan a los azúcares.
Un compuesto de platino podría ofrecer una alternativa al cisplatino, un agente de quimioterapia ampliamente usado.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Las drogas que contienen platino están entre los fármacos contra el cáncer más poderosos y ampliamente usados. Sin embargo, dichas drogas tienen efectos secundarios tóxicos, y las células de cáncer pueden eventualmente volverse resistentes a ellas.
El profesor de química del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) Stephen J. Lippard, quien ha pasado la mayoría de su carrera estudiando los fármacos con platino, ha identificado ahora un compuesto que mata las células cancerosas mejor que la cisplatina, la droga contra el cáncer más comúnmente utilizada. El nuevo compuesto podría ser capaz de evadir la resistencia de las células de cáncer a los compuestos tradicionales de platino.
“He creído por un largo tiempo que hay algo especial sobre el platino y su habilidad para tratar el cáncer,” dice Lippard. Usando nuevas variantes, “podríamos tener una oportunidad de aplicar platino a un rango más amplio de tipos de cáncer, con más éxito,” dice.
De izquierda a derecha: Ying Song, Stephen J. Lippard y Ga Young Park. Imagen: M. Scott Brauer
Lippard es el autor principal de un artículo describiendo el nuevo fármaco candidato, conocido como fenantriplatino (phenanthriplatin), en el Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). El autor líder es el posdoctorado Ga Young Park; otros autores son la estudiante graduada Justin Wilson y la posdoctorado Ying Song.
El cisplatino, aprobado por vez primera para tratar el cáncer en 1978, es particularmente efectivo contra el cáncer de testículo, y también es usado para tratar tumores de ovarios y algunos de pulmón, así como linfoma y otros cánceres. Al centro hay un átomo de platino ligado a dos moléculas de amoniaco y dos iones de cloruro. Cuando el compuesto entra en una célula cancerosa, se carga positivamente debido a que las moléculas de agua reemplazan sus iones de cloruro. El ion positivo resultante puede atacar el ADN cargado negativamente, formando vínculos con las hebras de ADN volviendo difícil, si no imposible, que la célula lea esa sección de ADN. Mucho de este daño, si no es reparado, mata la célula.
Cisplatino
Por muchos años, Lippard ha estudiado el mecanismo de la acción del cisplatino y ha estado tras de drogas similares que podrían ser más poderosas, trabajar contra más tipos de cáncer, tener menos efectos secundarios y evadir la resistencia de las células cancerosas.
Una manera de hacer eso es variar la estructura del compuesto de platino, alterando su actividad. En este caso, los investigadores estudiaron compuestos que son similares al cisplatino, pero solo tienen un átomo de cloruro reemplazable. Dicho compuesto puede pegarse al ADN en solo un sitio en lugar de dos.
De investigación temprana sobre los compuestos de platino realizado en los años 70, los investigadores pensaron que los compuestos de platino necesitaban dos puntos de unión en el ADN para tener un efecto en las células cancerosas. Sin embargo, en los años 80, se descubrió que ciertos compuestos de platino cargados positivamente que solo pueden ligarse al ADN en un sitio tienen actividad contra el cáncer, re-encendiendo interés en ellos.
En el 2008, el grupo de Lippard investigó un compuesto llamado piriplatino (pyriplatin), en el cual uno de los átomos de cloruro es reemplazado por un anillo de piridina de seis miembros que incluye cinco átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Este compuesto tiene algo de actividad contra el cáncer, pero no era tan poderoso como el cisplatino o el oxaliplatino, otro fármaco contra el cáncer basado en platino aprobado por la FDA (Food and Drug Administration – Administración de Comida y Drogas) de los Estados Unidos.
Piriplatino. Imagen: PNAS
Lippard se propuso entonces crear compuestos similares con anillos más grande, lo que el teorizó que podría ser más efectivo bloqueando la transcripción de ADN. Uno de esos fue el fenantriplatino, el compuesto descrito en el nuevo artículo de PNAS.
El fenantriplatino fue probado contra 60 tipos de células cancerosas como parte el programa de revisión de fármacos contra el cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, y se encontró que era de cuatro a 40 veces más poderoso que el cisplatino, dependiendo del tipo de cáncer. También mostró un patrón diferente de actividad que el del cisplatino, sugiriendo que podría ser usado para tratar tipos de cáncer contra los que el cisplatino es inefectivo.
Una razón para la eficacia del fenantriplatino es que puede enrar en las células de cáncer más fácil que el cisplatino, dice Lippard. Estudios previos han mostrado que los compuestos de platino que contienen carbono pueden pasar a través de canales específicos, encontrados en abundancia en células cancerosas, que permiten entrar compuestos orgánicos cargados positivamente. Otra razón es la habilidad del fenantriplatino de inhibir la transcripción, el proceso mediante el cual las células convierten ADN a ARN en el primer paso de la expresión genética.
Otra ventaja del fenantriplatino es que parece ser capaz de evadir algunas defensas contra los cisplatino de las células cancerosas. Los compuestos que contienen azufre encontrados en las células, como la glutationa (glutathione), pueden atacar el platino y destruirlo antes de que alcance a ligarse al ADN. Sin embargo, el fenantriplatino contiene un anexo de tres anillos voluminosos que parece prevenir que el azufre desactive los compuestos de platino tan efectivamente.
Luigi Marzilli, un profesor de quimioterapia en la Universidad del Estado de Louisiana, dice que el nuevo compuesto parece ser muy prometedor. “Expande la utilidad de los fármacos de platino y evita algunos de los problemas que las drogas existentes tienen,” dice Marzilli, quien no fue parte del equipo investigador.
Los investigadores se encuentran conduciendo ahora pruebas animales para determinar como la droga es distribuida a través del cuerpo, y que tan bien mata los tumores. Dependiendo de los resultados, podrían modificar el compuesto para mejorar esas propiedades, dice Lippard.
Bahram Jalali y Dino Di Carlo quienes dirigen a un grupo de investigadores de la UCLA, desarrollaron una cámara capaz de fotografiar de forma individual las células que transitan a través de un sistema de microfluidos a cuatro metros por segundo (poco mas de 14 km por hora, cerca de 100,000 partículas por segundo), teniendo una calidad de imagen comparable a la de cámaras con “Dispositivos de Carga Acoplada” (CCD por sus siglas en inglés).
Esta cámara es la más veloz y sensible que existe hasta el momento, llegando a ser 100 veces más rápida que los actuales microscopios ópticos que utilizan sensores con “Semiconductores complementarios de óxido de metal” (CMOS por sus siglas en inglés), los cuales no logran capturar más de 1000 partículas por segundo, pues logra tomar 36.7 millones de marcos por segundo, y tiene una velocidad de obturación de 27 picosegundos.
Dicha innovación es una gran herramienta en casi todas las áreas de la ciencia, pues la microscopía óptica es utilizada por ingenieros, científicos y médicos. Se pretende, entre otras funciones, mejorar y aumentar la capacidad para diagnosticar el cáncer en etapa temprana y pre-metastásico. Por lo que este puede ser uno de los más grandes avances científicos en nuestros días en la lucha contra el cáncer.
Un nuevo estudio del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) ofrece una mirada profunda a los cambios químicos y genéticos que ocurren cuando la inflamación progresa en cáncer.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Biopsia endoscópica mostrando una inflamación granulomatosa del colon en un caso de enfermedad de Crohn. Imagen: wikipedia/nephron
Uno de los factores de riesgo más grandes para el cáncer de hígado, colon o estómago es la inflamación crónica de esos órganos, comúnmente causada por infecciones virales o bacteriales. Un nuevo estudio del MIT ofrece la mirada más profunda hasta ahora sobre cómo dichas infecciones provocan que los tejidos se vuelvan cancerosos.
El estudio, que apareció en la edición en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de la semana del 11 de Junio, rastreó una variedad de cambios genéticos y químicos en los hígados y cólones de ratones infectados con Heliobacter hepaticus, una bacteria similar a la Helicobacter pylori, la que causa úlceras estomacales y cáncer en humanos.
Los hallazgos podrían ayudar a los investigadores a desarrollar maneras de predecir las consecuencias a la salud de inflamación crónica, y diseñar drogas que detengan dicha inflamación.
“Si entiendes el mecanismo, entonces puedes diseñar intervenciones”, dice Peter Dedon, un profesor de Ingeniería Biológica del MIT. “Por ejemplo, ¿qué tal si desarrollamos maneras de bloquear o interrumpir los efectos tóxicos de la inflamación crónica?”.
Dedon es uno de los autores principales del artículo, junto con Steven Tannenbaum, un profesor de ingeniería biológica y química; James Fox, un profesor de ingeniería biológica y director del Departamento de Medicina Comparativa; y Gerald Wogan, un profesor de ingeniería biológica y química. El autor principal es Aswin Mangerich, un antiguo posdoctorado del MIT ahora en la Universidad de Konstanz en Alemania.
Demasiado de una cosa buena
Durante los últimos 30 años, Tannenbaum ha liderado un grupo de investigadores del MIT dedicados a estudiar el vínculo entre inflamación crónica y cáncer. La inflamación es una de las reacciones naturales del cuerpo a cualquier tipo de infección o daño, pero cuando se prolonga por mucho tiempo, los tejidos pueden ser dañados.
Cuando el sistema inmune del cuerpo detecta patógenos o daño celular, activa un torrente de células llamadas macrófagos y neutrófilos. El trabajo de estas células es devorar bacterias, células muertas y escombros: proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas liberadas por células muertas o dañadas. Como parte de este proceso, las células producen químicos altamente reactivos que ayudan a degradar a las bacterias.
“Al hacer esto, devorar las bacterias y soltar estos químicos reactivos sobre ellas, los químicos también pueden difundirse en el tejido, y ahí es donde se presenta el problema”, dice Dedon.
Si esto se lleva a cabo durante un largo período de tiempo, esa inflamación puede eventualmente llevar al cáncer. Un estudio reciente publicado en el diario The Lancet encontró que las infecciones cuentan por alrededor de 16 por ciento de nuevos casos de cáncer en el mundo.
Daño extendido
En el nuevo estudio del MIT, los investigadores analizaron ratones que habían sido infectados con H. hepaicus, que causa que desarrollen una condición similar a la enfermedad inflamatoria intestinal en los humanos. Durante el transcurso de 20 semanas, los ratones desarrollaron infecciones crónicas del hígado y el colon, con algunos de los ratones desarrollando cáncer de colon.
A lo largo del período de 20 semanas, los investigadores midieron alrededor de una docena de tipos diferentes de daño al ADN, ARN y las proteínas. También examinaron el daño al tejido y midieron que genes fueron encendidos y apagados según la infección progresó. Uno de sus encuentros claves fue que el hígado y el colon respondieron diferente a la infección.
En el colon, pero no en el hígado, el neutrófilo secretó ácido hipocloroso (también encontrado en los limpiadores caseros), que daña significativamente las proteínas, el ADN y el ARN añadiendo un átomo de cloro a ellos. El ácido hipocloroso tiene la intención de matar a las bacterias, pero también puede filtrarse en el tejido circundante y daña las células epiteliales del colon.
Los investigadores encontraron niveles de uno de los productos del daño por cloro en el ADN y ARN, clorotirosina, bien correlacionada con la severidad de la inflamación, lo que podría permitirles predecir el riesgo de inflamación crónica en pacientes con infecciones del colon, hígado o estómago. Tannenbaum recientemente identificó otro producto del daño por cloro en proteínas: clorotirosina, la que se correlaciona con inflamación. Mientras que estos resultados apuntan a un papel importante de los neutrófilos en la inflamación y el cáncer, “aún no sabemos si podemos predecir el riesgo de cáncer de estas moléculas dañadas”, dice Dedon.
Otra diferencia que encontraron los investigadores entre el colon y el hígado fue que los sistemas de reparación de ADN se volvieron más activos en el hígado pero menos activos en el colon, aún cuando ambos estaban experimentando daño de ADN. “Es posible que tengamos un doble efecto [en el colon]. Tienes estas bacterias que suprimen la reparación de ADN, al mismo tiempo que tienes todo este daño al ADN ocurriendo en el tejido como resultado de la respuesta inmune a las bacterias”, dice Dedon.
Los investigadores también identificaron varios tipos de daño al ADN previamente desconocidos en ratones y humanos, uno de los que involucran la oxidación de la guanina, un bloque de construcción de ADN, en dos nuevos productos, spiroiminodihidatoina (spiroiminodihydantoin) y guanidinohidanotoina (guanidinohydanotoin).
James Swenberg, un profesor de ciencias ambientales e ingeniería en la Universidad de la Escuela de Salud Pública de Carolina del Norte, dice que estudios “profundos e inovativos” deberían ayudar a los investigadores a entender mejor muchos tipos de cáncer. “No puedo recordar haber visto un artículo que trajo tantos aspectos de investigación a la mesa en un reporte”, dijo Swenberd, quien no estuvo involucrado en el estudio.
En futuros estudios, el equipo del MIT planea investigar los mecanismos del desarrollo del cáncer con más detalle, incluyendo ver por qué las células experimentan una disminución en algunos tipos de daño al ADN pero no en otros.
La investigación fue patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.
Con la tecnología de los últimos años, enfocada en gran parte al mercado de los dispositivos móviles a los que cada vez más personas tienen acceso, se ha discutido mucho sobre los riesgos potenciales a la salud que representa la radiación de los teléfonos celulares.
El presidente de la Comisión Federal de Comunicaciones (FCC), Julius Genachowski, busca poner en marcha una investigación formal sobre los estándares de radiación de dispositivos móviles, ya que desde el año 1996, la comisión no ha actualizado sus directrices respecto a los niveles máximos de radiación aceptados en este tipo de dispositivos, siendo que deberían ser revisadas periódicamente dada la rapidez con la que esta industria evoluciona.
La preocupación reside en que, a pesar de que aún no se ha definido si la radiación de teléfonos celulares representa un peligro real, la Organización Mundial de la Salud lo ha considerado como un posible agente cancerígeno, y sin duda es de importancia que se llegue a un consenso general sobre cuáles podrían ser los niveles aceptables.
Ya que durante todo el día llevamos el teléfono en el bolsillo, acercándolo constantemente a nuestro oído y otras áreas del cuerpo adyacentes a órganos sensibles, no estaría de más asegurarse de que los usuarios no se estén exponiendo a dosis de radiación que pudieran causarles cáncer.
Una nanopartícula de ácido nucleico posee menos riesgo de efectos secundarios y ofrece mejor precisión al apuntarla.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Investigadores crearon está nano partícula con ADN y ARN para apagar genes en células cancerosas. Image: Hyukjin Lee and Ung Hee Lee
Usando una técnica conocida como “origami de ácido nucleico”, ingenieros químicos han construido pequeñas partículas hechas de ADN y ARN que pueden entregar trozos de ARN directamente a los tumores, apagando genes expresados en células de cáncer.
Para alcanzar este tipo de apagado de genes, conocido como interferencia ARN, mucho investigadores han tratado – con algo de éxito – de entregar ARN con partículas hechas de polímeros o lípidos. Sin embargo, esos materiales pueden poseer riesgos de seguridad y son difíciles de apuntar, dice Daniel Anderson, un profesor asociado de ciencias de la salud y tecnología e ingeniería química, y un miembro del Instituto David H. Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts).
Las nuevas partículas, desarrolladas por investigadores en el MIT, Alnylam Pharmaceuticals y la Escuela de Medicina de Harvard, parecen vencer aquellos desafíos, dice Anderson. Debido a que las partículas están hechas de ADN y ARN, son biodegradables y no poseen amenaza para el cuerpo. Pueden ser etiquetadas con moléculas de folato (la vitamina B9 o ácido fólico producida de manera natural por el cuerpo) para apuntar a la abundancia de receptores de folato encontrada en algunos tumores, incluyendo aquellos asociados con el cáncer de ovarios – uno de los cánceres más mortales y difíciles de tratar.
Anderson es autor principal de un artículo sobre las partículas que apareció en la edición del 3 de junio en Nature Nanotechnology. El autor líder del artículo es el antiguo posdoctorado del MIT Hyukjin Lee, ahora un profesor asistente en la Universidad de Mujeres Ewha en Seul, Corea del Sur.
Perturbación de genes
La interferencia ARN (RNAi por sus siglas en inglés), un fenómeno natural que las células usan para controlar su expresión genética, ha intrigado a los investigadores desde su descubrimiento en 1998. La información genética es normalmente cargada desde el ADN en el núcleo a ribosomas, estructuras celulares donde las proteínas son creadas. ARN interferente corto (siRNA por sus siglas en inglés de short interfering RNA), perturba este proceso al pegarse a las moléculas mensajeras ARN que cargan las instrucciones del ADN, destruyéndolas antes de que alcancen el ribosoma.
Nanopartículas que entregan siRNA hechas de lípidos, las que el laboratorio de Anderson y Alnylam también están desarrollando, han mostrado algo de éxito en apagar los genes del cáncer en estudios animales, y pruebas clínicas están ahora siendo llevadas a cabo en pacientes con cáncer de hígado. Las nanopartículas tienden a acumularse en el hígado, el bazo y los pulmones, así que el cáncer de hígado es un objetivo natural – pero ha sido difícil apuntar dichas partículas a tumores en otros órganos.
“Cuando piensas de cáncer metástatico, no quieres detenerte en el hígado”, dice Anderson. “También quieres llegar a más sitios diversos”.
Otro obstáculo para llenar la promesa del RNAi ha sido encontrar maneras de entregar las hebras cortas de ARN sin lastimar los tejidos saludables del cuerpo. Para evitar esos posibles efectos secundarios, Anderson y sus colegas decidieron entregar el ARN en un simple paquete hecho de ADN. Usando origami de ácido nucleico – que permite a los investigadores construir formas tridimensionales de segmentos cortos de ADN – fusionaron seis hebras de ADN para crear un tetraedro (una pirámide de seis bordes y cuatro caras). Una sola hebra de ARN fue entonces fijada a cada borde del tetraedro.
“Lo que es particularmente emocionante sobre el origami de ácido nucleico es el hecho de que puedes hacer partículas idénticas molecularmente y definir la localización de cada átomo”, dice Anderson.
Para apuntar las partículas a las células de tumor, los investigadores pegaron tres moléculas de folato a cada tetraedro. Los fragmentos de proteína cortos también podrían ser usados para apuntar las partículas a una variedad de tumores.
Usando origami de ácido nucleico, los investigadores tienen mucho más control sobre la composición de las partículas, volviendo más fácil crear partículas idénticas que todas busquen el mismo objetivo. Esto no es usualmente el caso con las nanopartículas de lípidos, dice Vinod Labhasetwar, un profesor de ingeniería biomédica en el Instituto de Investigación Lerner en la Clínica Cleveland. “Con partículas de lípidos, no estás seguro de qué fracción de las partículas realmente están llegando a los tejidos objetivo”, dice Labhasetwar, quien no estuvo involucrado en este estudio.
Circular y acumularse
En estudios de ratones implantados con tumores humanos, los investigadores encontraron que una vez inyectadas, las nanopartículas de ácido nucleico circularon en el torrente sanguíneo con una vida media de 24 minutos – el suficiente tiempo para alcanzar sus objetivos. El tetraedron de ADN parece proteger el ARN de la rápida absorción por los riñones y su excreción, lo que usualmente ocurre cuando el ARN es administrado por sí mismo, dice Anderson.
“Si tomas un ARN interferente corto y lo inyectas en el torrente sanguíneo, típicamente está fuera en seis minutos. Si haces una nanopartícula más grande usando métodos de origami, incrementa su habilidad para evitar la excreción a través de los riñones, incrementando por lo tanto su tiempo circulando por el corriente sanguíneo”, dice.
Los investigadores también mostraron que las nanopartículas de ácido nucleico se acumularon en los sitios del tumor. El ARN entregado por las partículas fue diseñado para apuntar a un gen por luciferasa (una enzima utilizada en bioluminiscencia), el cual fue agregado a las células del tumor para hacerlas brillar. Encontraron que en ratones tratados, la actividad de la luciferasa cayó más de la mitad.
El equipo diseña ahora nanopartículas para apuntar a genes que promueven el crecimiento del tumor, y también trabaja en apagar genes involucrados en otras enfermedades genéticas.
La investigación fue patrocinada por el Instituto Nacional de Salud (National Institutes of Health) de los Estados Unidos, el Centro para la Excelencia de la Nanotecnología del Cáncer (Cancer Nanotechnology Excellence), Alnylam Pharmaceuticals y la Fundación Nacional de Investigación de Corea.
Las personas que toman de 4 a 6 tazas de café al día, son menos propensas a padecer diferentes tipos de enfermedades y por lo tanto su expectativa de vida es mayor.
Durante 13 años, 400 mil personas de entre 50 y 70 años de edad estuvieron bajo observación por científicos estadounidenses y no se encontró relación alguna entre bebedores de café y las enfermedades oncológicas.
Los efectos positivos de tomar café es igual en hombres y mujeres independientemente de su peso y estilo de vida. Consumir el café negro es más benéfico, ya que la crema y el azúcar pueden tener un efecto negativo en el organismo.
El efecto positivo del café se debe a que contiene múltiples nutrientes y antioxidantes flavonoides entre su compuesto. Estudios recientes han demostrado que el consumo de cafeína en dosis razonables mejora el sistema cardiovascular y nervioso.
Un nuevo estudio del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts), muestra que la entrega en etapas de drogas para el cáncer es mucho más efectiva que administrándolas al mismo tiempo.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Los doctores han sabido por mucho tiempo que tratando pacientes con múltiples drogas contra el cáncer usualmente produce mejores resultados que el tratamiento con una sola droga. Ahora, un estudio del MIT muestra que el orden y el tiempo de la administración de las drogas puede tener un efecto dramático.
En el nuevo artículo, publicado en Cell el 11 de mayo, los investigadores mostraron que separar en etapas las dosis de dos drogas específicas aumentan dramáticamente su habilidad de matar un tipo de células de cáncer de mama particularmente maligno.
Los investigadores, liderados por Michael Yaffe, el profesor de Biología e Ingeniería Biológica en el MIT, están trabajando ahora con investigadores en el Instituto para el Cáncer Dana-Farber para planear pruebas clínicas de la terapia de drogas en etapas. Ambas drogas – erlotinib y doxorrubicina – ya están aprobadas para el tratamiento del cáncer.
Yaffe y el posdoctorado Michael Lee, autor líder del artículo de Cell, enfoca su estudio en un tipo de cáncer de mama conocido como triple negativo, lo que significa que no tienen un estrógeno sobrereactivo, progesterona o receptores HER2/neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 – Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico Humano 2). Los tumores triple-negativo, que cuentan por alrededor del 16 por ciento de casos de cáncer de mama, son mucho más agresivos que otros tipos y tienden a golpear mujeres jóvenes.
“Para las células de cáncer de mama triple-negativo, no hay buen tratamiento. El estándar de cuidado es una combinación de quimioterapia, y aunque tiene una tasa de respuesta inicial buena, un número significativo de pacientes desarrollan cáncer recurrente”, dice Yaffe, quien es miembro del Instituto David H. Koch para Investigación de Cáncer Integrativa en el MIT.
Crecimiento descontrolado
Durante los pasados ocho años, Yaffe ha estado estudiando los complejos caminos de señalización de células que controlan el comportamiento de las células: cómo crecen, cuándo se dividen, cuándo mueren. En las células cancerosas, estos caminos usualmente se descontrolan, provocando que las células crezcan aún en la ausencia de cualquier estímulo e ignoren señales de que deben de pasar por el suicidio celular.
Yaffe fue intrigado por la idea de que cambios inducidos por las drogas cambian los caminos de estas señales, si son administradas en etapas, podrían cambiar una células cancerosa en un estado menos maligno. “Nuestro trabajo previo en biología-sistemas nos había preparado a la idea de que podrías potencialmente llevar a una célula de un estado en el que solo una fracción de las células del tumor respondieran a la quimioterapia a un estado donde muchas más de ellas respondieran al re-conectar terapéuticamente sus redes de señales de una manera dependiente en el tiempo”, dijo.
Específicamente, él y Lee pensaron que podría ser posible sensitivizar células cancerosas a drogas que dañan el ADN – la columna vertebral de la mayoría de la quimioterapia – al darles primero otra droga que apague uno de los caminos que promueven el crecimiento incontrolable. Probaron diferentes combinaciones de 10 drogas que dañan el ADN y una docena de drogas que inhiben diferentes caminos cancerosos, usando diferentes programados de tiempo.
“Pensamos que volveríamos a probar una serie de drogas que todos ya habían probado, pero las pondríamos en partes – como retrasos en el tiempo – que, por razones biológicas, pensamos que eran importantes”, dijo Lee. “Pienso que si no hubiera funcionado, habríamos tenido muchos retrocesos, pero estábamos muy convencidos de que había mucha información que estaba quedando fuera por todos los demás”.
De todas las combinaciones que trataron, vieron que los mejores resultados con pretratamiento usando erlotinib seguido de doxorrubicina, un agente de quimioterapia común. Erlotinib, aprobado por la FDA (Food and Drug Administration – Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) para tratar cáncer pancreático y algunos tipos de cáncer pulmonar, inhibe una proteína encontrada en las superficies celulares llamada receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF – epidermal growth factor). Cuando está constantemente activo, como lo está en muchas células cancerosas, el receptor EGF estimula una señalización que promueve crecimiento y división descontrolados.
Los investigadores encontraron que darle erlotinib entre cuatro y 48 horas antes de la doxorrubicina incrementa dramáticamente la muerte de células cancerosas. Dosis en etapas mataron hasta el 50 por ciento de células triple-negativas, mientras que la administración simultánea mató alrededor del 20 por ciento. Alrededor de 2,000 genes fueron afectados por el pretratamiento con erlotinib, encontraron los investigadores, resultando en el apagado de caminos involucrados en el crecimiento descontrolado.
“En lugar de ver cómo el tipo de tumor triple-negativo clásico, que es muy agresivo y de rápido crecimiento y metastásico, perdieron su cualidad tumorigénica y se convirtieron en un tipo diferente de tumor que no es muy agresivo, y muy fácil de matar”, dijo Lee.
Sin embargo, si las drogas fueran dadas en el orden reverso, la doxorrubicina se volvió menos efectiva que si hubiera sido dada sola.
Tratamiento con objetivo
Este tratamiento no solo funcionó en células cancerosas crecidas en un plato de laboratorio, sino también en ratones con tumores. Cuando fueron tratados con dos golpes seguidos de erlotinib y doxorrubicina, los tumores se encogieron y no volvieron a crecer por la duración del experimento (dos semanas). Con la quimioterapia sola, o cuando las dos drogas fueron dadas a la vez, los tumores se redujeron inicialmente pero volvieron a crecer.
Una combinación de mediciones de alto rendimiento y modelado por computadora fue usado para revelar el mecanismo de muerte de tumor incrementada, y para identificar un biomarcador para la respuesta de la droga. Los investigadores encontraron que el tratamiento era más efectivo en un subconjunto de células cancerosas triple-negativo con los más altos niveles de actividad del receptor EGF. Esto debería permitir a los doctores el revisar los tumores de pacientes para determinar cual sería más probable que respondiera a este tratamiento novedoso.
La investigación es “innovadora en su demostración de que los principios del orden y el tiempo son esenciales al desarrollo de terapias efectivas contra enfermedades complejas”, escribieron Rune Linding, líder del grupo investigador en la Universidad Técnica de Dinamarca, y Janine Erler, profesora asociada en la Universidad de Copenhagen, en un comentario acompañando el artículo en Cell. “Como investigadores de enfermedades, debemos considerar los estados de las redes, este y otro estudios sirven como un modelo para una nueva generación de biólogos del cáncer”.
El concepto de tratamientos de drogas en etapas para maximizar el impacto podría ser ampliamente aplicable, dice Yaffe. Los investigadores encontraron incrementos similares en reducción de tumores al pre-tratar células de mama cancerosas positivas en HER2 con un inhibidor de HER2, seguido por una droga que daña al ADN. También vieron buenos resultados con erlotinib y doxorrubicina en algunos tipos de cáncer pulmonar.
“Las drogas serán diferentes para cada caso de cáncer, pero el concepto de que inhibición en etapas temporales será un fuerte determinante de la eficacia ha sido verdadero universalmente. Es solo una cuestión de encontrar las combinaciones correctas”, dice Lee.
Los hallazgos también remarcan la importancia de biología de sistemas en el estudio del cáncer, dice Yaffe. “Nuestros hallazgos ilustran cómo los acercamientos ingeniados por sistemas para la señalización de células puede tener un gran potencial de impacto en el tratamiento de enfermedades”, dice.
La investigación fue patrocinada por el Programa de Biología del Cáncer Integrativo de los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Defensa.
Durante una década C. Glenn Begley, director de investigación global del cáncer en Amgen, identificó 53 estudios notables y prometedores – artículos en principales diarios, de laboratorios con buena reputación – para que su equipo los reprodujera. Begley buscó comprobar los hallazgos antes de intentar juntar un equipo alrededor de ellos para el desarrollo de drogas. El resultado: 47 de 53 resultados no pudieron ser replicados.
Su equipo y otros temen que el fenómeno es el producto de un sistema corrupto de incentivos que tiene a los académicos cortando esquinas para impulsar sus carreras. Tener un artículo publicado en un diario académico impulsa la carrera de un investigador, y esto no es que cometan fraude directamente, por que ellos mismos creen que sus resultados son ciertos, el problema es que no están realizando los estudios con el nivel de rigurosidad que estos deberían hacerse, obtienen un resultado que se ve prometedor, y no lo estudian a fondo, solo lo publican.
Ya entrado en su proyecto de reproducir estudios prometedores, Begley se encontró para desayunar en una conferencia sobre el cáncer con el científico líder de uno de los estudios problemáticos.
“Analizamos el artículo línea por línea, figura por figura”, dijo Begley. “Expliqué que rehicimos su experimento 50 veces y nunca obtuvimos su resultado. El dijo que ellos lo hicieron seis veces y obtuvieron este resultado solo una vez, pero lo pusieron en el artículo por que era la mejor historia. Es muy desalentador.
