Un nuevo estudio del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts), muestra que la entrega en etapas de drogas para el cáncer es mucho más efectiva que administrándolas al mismo tiempo.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Los doctores han sabido por mucho tiempo que tratando pacientes con múltiples drogas contra el cáncer usualmente produce mejores resultados que el tratamiento con una sola droga. Ahora, un estudio del MIT muestra que el orden y el tiempo de la administración de las drogas puede tener un efecto dramático.
En el nuevo artículo, publicado en Cell el 11 de mayo, los investigadores mostraron que separar en etapas las dosis de dos drogas específicas aumentan dramáticamente su habilidad de matar un tipo de células de cáncer de mama particularmente maligno.
Los investigadores, liderados por Michael Yaffe, el profesor de Biología e Ingeniería Biológica en el MIT, están trabajando ahora con investigadores en el Instituto para el Cáncer Dana-Farber para planear pruebas clínicas de la terapia de drogas en etapas. Ambas drogas – erlotinib y doxorrubicina – ya están aprobadas para el tratamiento del cáncer.
Yaffe y el posdoctorado Michael Lee, autor líder del artículo de Cell, enfoca su estudio en un tipo de cáncer de mama conocido como triple negativo, lo que significa que no tienen un estrógeno sobrereactivo, progesterona o receptores HER2/neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 – Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico Humano 2). Los tumores triple-negativo, que cuentan por alrededor del 16 por ciento de casos de cáncer de mama, son mucho más agresivos que otros tipos y tienden a golpear mujeres jóvenes.
“Para las células de cáncer de mama triple-negativo, no hay buen tratamiento. El estándar de cuidado es una combinación de quimioterapia, y aunque tiene una tasa de respuesta inicial buena, un número significativo de pacientes desarrollan cáncer recurrente”, dice Yaffe, quien es miembro del Instituto David H. Koch para Investigación de Cáncer Integrativa en el MIT.
Crecimiento descontrolado
Durante los pasados ocho años, Yaffe ha estado estudiando los complejos caminos de señalización de células que controlan el comportamiento de las células: cómo crecen, cuándo se dividen, cuándo mueren. En las células cancerosas, estos caminos usualmente se descontrolan, provocando que las células crezcan aún en la ausencia de cualquier estímulo e ignoren señales de que deben de pasar por el suicidio celular.
Yaffe fue intrigado por la idea de que cambios inducidos por las drogas cambian los caminos de estas señales, si son administradas en etapas, podrían cambiar una células cancerosa en un estado menos maligno. “Nuestro trabajo previo en biología-sistemas nos había preparado a la idea de que podrías potencialmente llevar a una célula de un estado en el que solo una fracción de las células del tumor respondieran a la quimioterapia a un estado donde muchas más de ellas respondieran al re-conectar terapéuticamente sus redes de señales de una manera dependiente en el tiempo”, dijo.
Específicamente, él y Lee pensaron que podría ser posible sensitivizar células cancerosas a drogas que dañan el ADN – la columna vertebral de la mayoría de la quimioterapia – al darles primero otra droga que apague uno de los caminos que promueven el crecimiento incontrolable. Probaron diferentes combinaciones de 10 drogas que dañan el ADN y una docena de drogas que inhiben diferentes caminos cancerosos, usando diferentes programados de tiempo.
“Pensamos que volveríamos a probar una serie de drogas que todos ya habían probado, pero las pondríamos en partes – como retrasos en el tiempo – que, por razones biológicas, pensamos que eran importantes”, dijo Lee. “Pienso que si no hubiera funcionado, habríamos tenido muchos retrocesos, pero estábamos muy convencidos de que había mucha información que estaba quedando fuera por todos los demás”.
De todas las combinaciones que trataron, vieron que los mejores resultados con pretratamiento usando erlotinib seguido de doxorrubicina, un agente de quimioterapia común. Erlotinib, aprobado por la FDA (Food and Drug Administration – Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) para tratar cáncer pancreático y algunos tipos de cáncer pulmonar, inhibe una proteína encontrada en las superficies celulares llamada receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF – epidermal growth factor). Cuando está constantemente activo, como lo está en muchas células cancerosas, el receptor EGF estimula una señalización que promueve crecimiento y división descontrolados.
Los investigadores encontraron que darle erlotinib entre cuatro y 48 horas antes de la doxorrubicina incrementa dramáticamente la muerte de células cancerosas. Dosis en etapas mataron hasta el 50 por ciento de células triple-negativas, mientras que la administración simultánea mató alrededor del 20 por ciento. Alrededor de 2,000 genes fueron afectados por el pretratamiento con erlotinib, encontraron los investigadores, resultando en el apagado de caminos involucrados en el crecimiento descontrolado.
“En lugar de ver cómo el tipo de tumor triple-negativo clásico, que es muy agresivo y de rápido crecimiento y metastásico, perdieron su cualidad tumorigénica y se convirtieron en un tipo diferente de tumor que no es muy agresivo, y muy fácil de matar”, dijo Lee.
Sin embargo, si las drogas fueran dadas en el orden reverso, la doxorrubicina se volvió menos efectiva que si hubiera sido dada sola.
Tratamiento con objetivo
Este tratamiento no solo funcionó en células cancerosas crecidas en un plato de laboratorio, sino también en ratones con tumores. Cuando fueron tratados con dos golpes seguidos de erlotinib y doxorrubicina, los tumores se encogieron y no volvieron a crecer por la duración del experimento (dos semanas). Con la quimioterapia sola, o cuando las dos drogas fueron dadas a la vez, los tumores se redujeron inicialmente pero volvieron a crecer.
Una combinación de mediciones de alto rendimiento y modelado por computadora fue usado para revelar el mecanismo de muerte de tumor incrementada, y para identificar un biomarcador para la respuesta de la droga. Los investigadores encontraron que el tratamiento era más efectivo en un subconjunto de células cancerosas triple-negativo con los más altos niveles de actividad del receptor EGF. Esto debería permitir a los doctores el revisar los tumores de pacientes para determinar cual sería más probable que respondiera a este tratamiento novedoso.
La investigación es “innovadora en su demostración de que los principios del orden y el tiempo son esenciales al desarrollo de terapias efectivas contra enfermedades complejas”, escribieron Rune Linding, líder del grupo investigador en la Universidad Técnica de Dinamarca, y Janine Erler, profesora asociada en la Universidad de Copenhagen, en un comentario acompañando el artículo en Cell. “Como investigadores de enfermedades, debemos considerar los estados de las redes, este y otro estudios sirven como un modelo para una nueva generación de biólogos del cáncer”.
El concepto de tratamientos de drogas en etapas para maximizar el impacto podría ser ampliamente aplicable, dice Yaffe. Los investigadores encontraron incrementos similares en reducción de tumores al pre-tratar células de mama cancerosas positivas en HER2 con un inhibidor de HER2, seguido por una droga que daña al ADN. También vieron buenos resultados con erlotinib y doxorrubicina en algunos tipos de cáncer pulmonar.
“Las drogas serán diferentes para cada caso de cáncer, pero el concepto de que inhibición en etapas temporales será un fuerte determinante de la eficacia ha sido verdadero universalmente. Es solo una cuestión de encontrar las combinaciones correctas”, dice Lee.
Los hallazgos también remarcan la importancia de biología de sistemas en el estudio del cáncer, dice Yaffe. “Nuestros hallazgos ilustran cómo los acercamientos ingeniados por sistemas para la señalización de células puede tener un gran potencial de impacto en el tratamiento de enfermedades”, dice.
La investigación fue patrocinada por el Programa de Biología del Cáncer Integrativo de los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Defensa.
Reimpreso con permiso de MIT News.
Fuente
http://web.mit.edu/ (en inglés)