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Cómo la infección puede llevar al cáncer

Un nuevo estudio del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) ofrece una mirada profunda a los cambios químicos y genéticos que ocurren cuando la inflamación progresa en cáncer.

Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).

Biopsia endoscópica mostrando una inflamación granulomatosa del colon en un caso de enfermedad de Crohn.
Imagen: wikipedia/nephron

Uno de los factores de riesgo más grandes para el cáncer de hígado, colon o estómago es la inflamación crónica de esos órganos, comúnmente causada por infecciones virales o bacteriales. Un nuevo estudio del MIT ofrece la mirada más profunda hasta ahora sobre cómo dichas infecciones provocan que los tejidos se vuelvan cancerosos.

El estudio, que apareció en la edición en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de la semana del 11 de Junio, rastreó una variedad de cambios genéticos y químicos en los hígados y cólones de ratones infectados con Heliobacter hepaticus, una bacteria similar a la Helicobacter pylori, la que causa úlceras estomacales y cáncer en humanos.

Los hallazgos podrían ayudar a los investigadores a desarrollar maneras de predecir las consecuencias a la salud de inflamación crónica, y diseñar drogas que detengan dicha inflamación.

“Si entiendes el mecanismo, entonces puedes diseñar intervenciones”, dice Peter Dedon, un profesor de Ingeniería Biológica del MIT. “Por ejemplo, ¿qué tal si desarrollamos maneras de bloquear o interrumpir los efectos tóxicos de la inflamación crónica?”.

Dedon es uno de los autores principales del artículo, junto con Steven Tannenbaum, un profesor de ingeniería biológica y química; James Fox, un profesor de ingeniería biológica y director del Departamento de Medicina Comparativa; y Gerald Wogan, un profesor de ingeniería biológica y química. El autor principal es Aswin Mangerich, un antiguo posdoctorado del MIT ahora en la Universidad de Konstanz en Alemania.

Demasiado de una cosa buena

Durante los últimos 30 años, Tannenbaum ha liderado un grupo de investigadores del MIT dedicados a estudiar el vínculo entre inflamación crónica y cáncer. La inflamación es una de las reacciones naturales del cuerpo a cualquier tipo de infección o daño, pero cuando se prolonga por mucho tiempo, los tejidos pueden ser dañados.

Cuando el sistema inmune del cuerpo detecta patógenos o daño celular, activa un torrente de células llamadas macrófagos y neutrófilos. El trabajo de estas células es devorar bacterias, células muertas y escombros: proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas liberadas por células muertas o dañadas. Como parte de este proceso, las células producen químicos altamente reactivos que ayudan a degradar a las bacterias.

“Al hacer esto, devorar las bacterias y soltar estos químicos reactivos sobre ellas, los químicos también pueden difundirse en el tejido, y ahí es donde se presenta el problema”, dice Dedon.

Si esto se lleva a cabo durante un largo período de tiempo, esa inflamación puede eventualmente llevar al cáncer. Un estudio reciente publicado en el diario The Lancet encontró que las infecciones cuentan por alrededor de 16 por ciento de nuevos casos de cáncer en el mundo.

Daño extendido

En el nuevo estudio del MIT, los investigadores analizaron ratones que habían sido infectados con H. hepaicus, que causa que desarrollen una condición similar a la enfermedad inflamatoria intestinal en los humanos. Durante el transcurso de 20 semanas, los ratones desarrollaron infecciones crónicas del hígado y el colon, con algunos de los ratones desarrollando cáncer de colon.

A lo largo del período de 20 semanas, los investigadores midieron alrededor de una docena de tipos diferentes de daño al ADN, ARN y las proteínas. También examinaron el daño al tejido y midieron que genes fueron encendidos y apagados según la infección progresó. Uno de sus encuentros claves fue que el hígado y el colon respondieron diferente a la infección.

En el colon, pero no en el hígado, el neutrófilo secretó ácido hipocloroso (también encontrado en los limpiadores caseros), que daña significativamente las proteínas, el ADN y el ARN añadiendo un átomo de cloro a ellos. El ácido hipocloroso tiene la intención de matar a las bacterias, pero también puede filtrarse en el tejido circundante y daña las células epiteliales del colon.

Los investigadores encontraron niveles de uno de los productos del daño por cloro en el ADN y ARN, clorotirosina, bien correlacionada con la severidad de la inflamación, lo que podría permitirles predecir el riesgo de inflamación crónica en pacientes con infecciones del colon, hígado o estómago. Tannenbaum recientemente identificó otro producto del daño por cloro en proteínas: clorotirosina, la que se correlaciona con inflamación. Mientras que estos resultados apuntan a un papel importante de los neutrófilos en la inflamación y el cáncer, “aún no sabemos si podemos predecir el riesgo de cáncer de estas moléculas dañadas”, dice Dedon.

Otra diferencia que encontraron los investigadores entre el colon y el hígado fue que los sistemas de reparación de ADN se volvieron más activos en el hígado pero menos activos en el colon, aún cuando ambos estaban experimentando daño de ADN. “Es posible que tengamos un doble efecto [en el colon]. Tienes estas bacterias que suprimen la reparación de ADN, al mismo tiempo que tienes todo este daño al ADN ocurriendo en el tejido como resultado de la respuesta inmune a las bacterias”, dice Dedon.

Los investigadores también identificaron varios tipos de daño al ADN previamente desconocidos en ratones y humanos, uno de los que involucran la oxidación de la guanina, un bloque de construcción de ADN, en dos nuevos productos, spiroiminodihidatoina (spiroiminodihydantoin) y guanidinohidanotoina (guanidinohydanotoin).

James Swenberg, un profesor de ciencias ambientales e ingeniería en la Universidad de la Escuela de Salud Pública de Carolina del Norte, dice que estudios “profundos e inovativos” deberían ayudar a los investigadores a entender mejor muchos tipos de cáncer. “No puedo recordar haber visto un artículo que trajo tantos aspectos de investigación a la mesa en un reporte”, dijo Swenberd, quien no estuvo involucrado en el estudio.

En futuros estudios, el equipo del MIT planea investigar los mecanismos del desarrollo del cáncer con más detalle, incluyendo ver por qué las células experimentan una disminución en algunos tipos de daño al ADN pero no en otros.

La investigación fue patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.

Reimpreso con permiso de MIT News.

Fuente
http://web.mit.edu/ (en inglés)

Calidad de anotaciones de Antología de Genes deducidas computacionalmente

Ontología de Genes (GO – Gene Ontology) se ha establecido como el estándar indiscutible para la anotación de función de las proteínas. La mayoría de las anotaciones se deducen vía electrónica, es decir, sin la supervisión de curador individual, pero que son ampliamente consideradas poco fiables. Al mismo tiempo, que dependen crucialmente de estas anotaciones automatizadas, como la mayoría de los genomas secuenciados recientemente no son organismos modelos. en este trabajo se presenta una metodología para evaluar de manera sistemática y cuantitativamente las anotaciones electrónicas. Mediante la explotación de los cambios en las sucesivas versiones de la base de datos de anotación de Ontología de Genes UniProt, (UniProt Gene Ontology Annotation) se evaluó la calidad de las anotaciones electrónicas en términos de especificidad, fiabilidad y cobertura.

En general, no solo encontramos que las anotaciones electrónicas han mejorado significativamente en los últimos años, sino también su fiabilidad ahora rivaliza con la de anotaciones inferidas por los curadores cuando se utilizan pruebas distintas de los experimentos de la literatura primaria. Este trabajo proporciona los medios para identificar el subgrupo de anotaciones electrónicas que pueden ser confiables – un resultado importante dado que más del 98% de todos los comentarios se deducen, sin curación directa.

También se informa de variaciones significativas entre los métodos de inferencia, los tipos de anotaciones, y los organismos. Así mismo proporciona una guía para los usuarios de Ontología Genética y sienta las bases para la mejora de métodos computacionales para la inferencia de la función GO.

Más información
http://www.ploscompbiol.org/ (en inglés)

Una forma más rápida de sondear proteínas

La espectroscopía infrarroja le permite a los científicos analizar la estructura de proteínas en una escala temporal ultrarápida.

Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).

Las proteínas pueden tomar muchas formas diferentes, y esas formas ayudan a determinar la función de cada proteína. Analizando esas estructuras puede decirle a los científicos mucho sobre cómo se comporta una proteína, pero muchos de los métodos utilizados ahora para estudiar la estructura requieren que las proteínas sean cristalizadas o alteradas de otra manera a partir de su estado natural.

Ahora, investigadores del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) han desarrollado una forma de analizar proteínas que no requiere de ningún tratamiento previo. La técnica es además extremadamente rápida, permitiéndole a los científicos ver, por vez primera, como una proteína cambia su forma en picosegundos, o billonésimas de segundo.

Los investigadores, liderados por el profesor de química Andrei Tokmakoff y el posdoctorado Carlos Baiz, describen la nueva técnica este mes en el diaro Analyst. Su acercamiento está basado en una tecnología conocida como espectroscopía infrarroja bidimensional, que trabaja enviando pulsos de luz infrarroja a una molécula y mide las vibraciones moleculares resultantes. En la nueva revista, los investigadores encontraron una manera de analizar esos datos y correlacionarlos a elementos estructurales comunes encontrados en proteínas.

Una vez ensambladas, las proteínas tienden a doblarse en una o dos estructuras secundarias, conocidas como hélices alfa (hélice α) y beta-láminas (u hoja plegada β). En este estudio, los investigadores distinguieron entre esas dos estructuras examinando como los enlaces entre el carbono y el oxígeno – encontrado en cada uno de los amino-ácidos que forman las proteínas – vibraban cuando eran expuestos a luz infrarroja.

En una hélice alfa, los enlaces carbono-oxígeno van paralelos al esqueleto de la proteína; en una beta-lámina, esos enlaces son perpendiculares a la hoja. Debido a esa diferencia, los enlaces vibran a frecuencias diferentes cuando son golpeadas por luz infrarroja. Esto le permite a los desarrolladores calcular el porcentaje de los amino-ácidos que pertenecen a la estructura de hélice y el porcentaje que forma una beta-lámina.

Los investigadores confirmaron la precisión de sus cálculos analizando un grupo de proteínas cuya estructura ya era conocida. Su método no revela realmente la estructura exacta de una proteína, pero los investigadores están trabajando en maneras de determinar los arreglos de las láminas y hélices de los datos espectroscópicos.

“En principio, la estructura completa de la proteína es representada en el espectro. El truco es como sacar la información”, dice Baiz, autor líder de la revista académica.

Una forma de hacerlo es analizar datos de un amplio rango de longitudes de onda infrarrojas. Los investigadores también están desarrollando métodos para obtener información sobre otros enlaces de los amino-ácidos.

Gracias a que el nuevo método puede ser realizado en millonésimas de segundo, puede ser usado para estudiar como las proteínas se doblan y desdoblan cuando son desnaturalizadas por el calor. Después de golpear una proteína con un rayo láser para calentarla, los investigadores pueden capturar una serie de tomas sobre como la proteína se desdobla en este muy corto período de tiempo.

“Este es el primer método que nos permitirá capturar tomas de la estructura de la proteína siendo desnaturalizada”, dice Baiz. “Usualmente la manera en la que la gente ve las proteínas es que comienzan con el estado desdoblado y terminan con el estado doblado, así que tienes dos estructuras estáticas. Lo que podemos hacer ahora es ver todas las estructuras en el camino”.

Munira Khalil, un profesor asistente de química en la Universidad de Washington, dice que la habilidad para rastrear los cambios estructurales en el tiempo es la más grande fortaleza de la técnica. “Una gran pregunta es ¿cómo se doblan las proteínas – en que punto pasan de ser una estructura completamente desordenada a una estructura ordenada?” dice Khalil, quien no estuvo involucrada en esta investigación.

Esto sería particularmente útil para estudiar proteínas que causan enfermedades cuando se doblan incorrectamente, como la proteína Tau encontrada en pacientes con la enfermedad de Alzheimer y el prión que causa la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

El método también puede medir los cambios estructurales que ocurren conforme las proteínas se unen una con la otra. “Si la proteína es como una roca, y no cambia, entonces realmente nunca va a unirse a su objetivo o hacer nada. Esos son los tipos de procesos que podemos ver – los cambios conformacionales que conducen la función biológica”, dice Baiz.

Reimpreso con permiso de MIT News.

Fuente
http://web.mit.edu/ (en inglés)

Jugadores encuentran la estructura de la enzima de un retrovirus

Científicos intentaron por más de 10 años encontrar la compleja estructura de la enzima de un retrovirus cuya función es cortar proteínas. Tras fallar utilizando los diferentes sistemas que tienen para hacer esta función, los jugadores de Foldit fueron retados por los científicos a encontrar esta estructura, y los jugadores lo lograron en solo tres semanas.

El encontrar la estructura de esta enzima podría permitir que se creara un medicamento anti-viral enfocado en deshabilitar esta enzima, dejando al retrovirus sin la capacidad de cortar proteínas. El VIH es uno de estos retrovirus.

Foldit es un videojuego que se trata de plegar proteínas. El plegamiento de proteínas es el proceso por medio del cual estas alcanzan una estructura tridimensional. Según la manera en que una proteína se pliega es la funcionalidad que esta tiene, y una proteína mal formada perdería su funcionalidad.

Fuentes:
http://fold.it/portal/(el juego)
http://scienceblog.com/ (en inglés)