Imagen: Laboratorio Nacional Oak Ridge/DOE/Science Photo Library
Un equipo de biólogos de la Universidad de California en San Diego han descubierto un químico que proporciona una dirección totalmente nueva en el desarrollo de fármacos para tratar trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2.
La diabetes es causada por una acumulación de glucosa en la sangre, que puede conducir a una enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y ceguera. En la diabetes tipo 1, la destrucción de células productoras de insulina en el páncreas resulta en altas concentraciones de azúcar en la sangre (hiperglucemia). En la diabetes tipo 2, que constituye el 90% de los casos, la resistencia progresiva a la insulina debido a la obesidad u otros problemas, conduce a la hiperglucemia.
Desde hace tiempo, los científicos sospechaban que extistía una relación entre los problemas del reloj biológico con la diabetes y la obesidad. Por ejemplo, se observaba que los ratones cuyo reloj biológico estaba alterado, a menudo se volvían obesos y desarrollaban diabetes. Hace un par de años, un equipo dirigido por Steve Kay, decano de la División de Ciencias Biológicas de la Universidad de California en San Diego, descubrieron que el criptocromo, una proteína clave que regula el reloj biológico en plantas, insectos y mamíferos, también regula la producción de glucosa en el hígado, y que cambiando los niveles de esta proteína se podría mejorar la salud de los ratones diabéticos.
Lo que se descubrió esta vez fue una pequeña molécula llamada “KL001” capaz de controlar los mecanismos moleculares complejos o los tiempos del citocromo para que pueda suprimir la producción de glucosa por el hígado, y que además puede ser fácilmente convertida en fármaco. Básicamente, KL001 impide su degradación por el sistema proteasoma, es decir, impide que el criptocromo sea ‘enviado a la basura’.
Para entender la manera en que el KL001 trabaja junto con el criptocromo en la regulación del reloj biológico, los científicos crearon un modelo matemático que les permitió predecir que la adición de KL001 a las células hepáticas de ratones, debería estabilizar el criptocromo y que un nivel más alto de éste bloquearía la producción de enzimas hepáticas que estimulan el proceso de gluconeogénesis (la generación de glucosa) durante el ayuno. Esto fue confirmado mediante experimentos llevados a cabo en conjunto con el laboratorio de David Brenner, decano de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego y vicerrector de Ciencias de la Salud.
Kay comentó que en los experimentos hechos en ratones, se mostró que el KL001 inhibió la expresión de genes de la gluconeogénesis que es inducida tras la exposición a la hormona glucagón (que promueve la producción de glucosa por el hígado), y que el compuesto, a manera dependiente de la dosis, inhibe la producción misma de glucosa por las células hepáticas.
El siguiente paso del grupo de investigación será entender cómo funcionan las moléculas KL001 y similares, que afectan la función del criptocromo en sistemas vivos como los ratones de laboratorio. También planean investigar cómo este tipo de compuestos afectan otros procesos, que pueden relacionar el reloj biológico con enfermedades metabólicas.
Un nuevo estudio del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) ofrece una mirada profunda a los cambios químicos y genéticos que ocurren cuando la inflamación progresa en cáncer.
Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Biopsia endoscópica mostrando una inflamación granulomatosa del colon en un caso de enfermedad de Crohn. Imagen: wikipedia/nephron
Uno de los factores de riesgo más grandes para el cáncer de hígado, colon o estómago es la inflamación crónica de esos órganos, comúnmente causada por infecciones virales o bacteriales. Un nuevo estudio del MIT ofrece la mirada más profunda hasta ahora sobre cómo dichas infecciones provocan que los tejidos se vuelvan cancerosos.
El estudio, que apareció en la edición en línea de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de la semana del 11 de Junio, rastreó una variedad de cambios genéticos y químicos en los hígados y cólones de ratones infectados con Heliobacter hepaticus, una bacteria similar a la Helicobacter pylori, la que causa úlceras estomacales y cáncer en humanos.
Los hallazgos podrían ayudar a los investigadores a desarrollar maneras de predecir las consecuencias a la salud de inflamación crónica, y diseñar drogas que detengan dicha inflamación.
“Si entiendes el mecanismo, entonces puedes diseñar intervenciones”, dice Peter Dedon, un profesor de Ingeniería Biológica del MIT. “Por ejemplo, ¿qué tal si desarrollamos maneras de bloquear o interrumpir los efectos tóxicos de la inflamación crónica?”.
Dedon es uno de los autores principales del artículo, junto con Steven Tannenbaum, un profesor de ingeniería biológica y química; James Fox, un profesor de ingeniería biológica y director del Departamento de Medicina Comparativa; y Gerald Wogan, un profesor de ingeniería biológica y química. El autor principal es Aswin Mangerich, un antiguo posdoctorado del MIT ahora en la Universidad de Konstanz en Alemania.
Demasiado de una cosa buena
Durante los últimos 30 años, Tannenbaum ha liderado un grupo de investigadores del MIT dedicados a estudiar el vínculo entre inflamación crónica y cáncer. La inflamación es una de las reacciones naturales del cuerpo a cualquier tipo de infección o daño, pero cuando se prolonga por mucho tiempo, los tejidos pueden ser dañados.
Cuando el sistema inmune del cuerpo detecta patógenos o daño celular, activa un torrente de células llamadas macrófagos y neutrófilos. El trabajo de estas células es devorar bacterias, células muertas y escombros: proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas liberadas por células muertas o dañadas. Como parte de este proceso, las células producen químicos altamente reactivos que ayudan a degradar a las bacterias.
“Al hacer esto, devorar las bacterias y soltar estos químicos reactivos sobre ellas, los químicos también pueden difundirse en el tejido, y ahí es donde se presenta el problema”, dice Dedon.
Si esto se lleva a cabo durante un largo período de tiempo, esa inflamación puede eventualmente llevar al cáncer. Un estudio reciente publicado en el diario The Lancet encontró que las infecciones cuentan por alrededor de 16 por ciento de nuevos casos de cáncer en el mundo.
Daño extendido
En el nuevo estudio del MIT, los investigadores analizaron ratones que habían sido infectados con H. hepaicus, que causa que desarrollen una condición similar a la enfermedad inflamatoria intestinal en los humanos. Durante el transcurso de 20 semanas, los ratones desarrollaron infecciones crónicas del hígado y el colon, con algunos de los ratones desarrollando cáncer de colon.
A lo largo del período de 20 semanas, los investigadores midieron alrededor de una docena de tipos diferentes de daño al ADN, ARN y las proteínas. También examinaron el daño al tejido y midieron que genes fueron encendidos y apagados según la infección progresó. Uno de sus encuentros claves fue que el hígado y el colon respondieron diferente a la infección.
En el colon, pero no en el hígado, el neutrófilo secretó ácido hipocloroso (también encontrado en los limpiadores caseros), que daña significativamente las proteínas, el ADN y el ARN añadiendo un átomo de cloro a ellos. El ácido hipocloroso tiene la intención de matar a las bacterias, pero también puede filtrarse en el tejido circundante y daña las células epiteliales del colon.
Los investigadores encontraron niveles de uno de los productos del daño por cloro en el ADN y ARN, clorotirosina, bien correlacionada con la severidad de la inflamación, lo que podría permitirles predecir el riesgo de inflamación crónica en pacientes con infecciones del colon, hígado o estómago. Tannenbaum recientemente identificó otro producto del daño por cloro en proteínas: clorotirosina, la que se correlaciona con inflamación. Mientras que estos resultados apuntan a un papel importante de los neutrófilos en la inflamación y el cáncer, “aún no sabemos si podemos predecir el riesgo de cáncer de estas moléculas dañadas”, dice Dedon.
Otra diferencia que encontraron los investigadores entre el colon y el hígado fue que los sistemas de reparación de ADN se volvieron más activos en el hígado pero menos activos en el colon, aún cuando ambos estaban experimentando daño de ADN. “Es posible que tengamos un doble efecto [en el colon]. Tienes estas bacterias que suprimen la reparación de ADN, al mismo tiempo que tienes todo este daño al ADN ocurriendo en el tejido como resultado de la respuesta inmune a las bacterias”, dice Dedon.
Los investigadores también identificaron varios tipos de daño al ADN previamente desconocidos en ratones y humanos, uno de los que involucran la oxidación de la guanina, un bloque de construcción de ADN, en dos nuevos productos, spiroiminodihidatoina (spiroiminodihydantoin) y guanidinohidanotoina (guanidinohydanotoin).
James Swenberg, un profesor de ciencias ambientales e ingeniería en la Universidad de la Escuela de Salud Pública de Carolina del Norte, dice que estudios “profundos e inovativos” deberían ayudar a los investigadores a entender mejor muchos tipos de cáncer. “No puedo recordar haber visto un artículo que trajo tantos aspectos de investigación a la mesa en un reporte”, dijo Swenberd, quien no estuvo involucrado en el estudio.
En futuros estudios, el equipo del MIT planea investigar los mecanismos del desarrollo del cáncer con más detalle, incluyendo ver por qué las células experimentan una disminución en algunos tipos de daño al ADN pero no en otros.
La investigación fue patrocinada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.
Especialistas británicos evitaron un transplante de hígado a un bebé de 8 meses, gracias a una serie de inyecciones de células de hígado de un donante, que cumplieron la función de un “hígado provisional”, mientras el original recobraba sus funciones, después de haber sido afectado por un virus.
El tratamiento comenzó implantando en el abdomen del bebé las células del hígado del donante, una vez implantadas se trataron con un procedimiento químico, debido al cual procesaron las toxinas y produjeron las proteínas vitales para el organismo. A las dos semanas de empezado el tratamiento, el hígado del bebé inició la recuperación de sus funciones.
Por el éxito de este tratamiento, los médicos están investigando si esta técnica puede ayudar a otros pacientes con enfermedades agudas del hígado. En el Reino Unido, cada año mueren cerca de 100 personas por falta de donantes de este órgano.
