Muchas funciones celulares críticas dependen de una clase de moléculas llamadas purinas, que forma la mitad de los bloques de construcción del ADN y el ARN (ácido ribonucleico), y son los mayores componentes de los químicos que guardan la energía de las células. Las células mantienen un control rígido sobre su suministro de purina, y cualquier alteración de eso puede tener serias consecuencias.
Por Anne Trafton, MIT News Office. Original (en inglés).
Los ingenieros biológicos del MIT (Massachusetts Institute of Technology – Instituto Tecnológico de Massachusetts) midieron precisamente los efectos de errores en sistemas para la producción y el consumo de la purina. Encontraron que defectos en las enzimas que controlan estos procesos pueden alterar severamente las secuencias de ADN de las células, lo que podría explicar por que la gente que carga ciertas variantes genéticas de enzimas metabólicas de purina tienen un riesgo más alto para algunos tipos de cáncer.
El ADN consiste usualmente de una secuencia de cuatro bloques de construcción o nucleótidos: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). La guanina y la adenina son purinas, y cada una tiene un pariente estructural cercano que puede tomar su lugar en el ADN o el ARN. Cuando estos nucleótidos, conocidos como xantina e hipoxantina, son insertados por error en el ADN, causan mutaciones. También pueden interferir con las funciones del mensajero ARN (mARN), que carga las instrucciones del ADN al resto de la célula, y las moléculas de ARN que traducen mARN en proteínas.
“Una célula necesita controlar la concentración muy cuidadosamente para que tenga justo la información correcta de bloques de construcción cuando está sintetizando ADN. Si la célula tiene un desbalanceo en la concentración de estos nucleótidos, va a cometer un error”, dijo Peter Dedon, un profesor de ingeniería biológica en el MIT y autor del estudio, el cual aparecerá en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) la semana del 30 de Enero.
Además de formar la columna vertebral del ADN y el ARN, las purinas también son un componente principal del adenosín trifosfato (ATP), la energía concurrente de la célula; de otras moléculas que manejan el flujo de energía de la célula; y de pequeños cofactores químicos requeridos para la actividad de miles de enzimas celulares.
Metabolismo anormal
Docenas de enzimas están involucradas en el metabolismo de purina, y se sabe hace mucho que el mal funcionamiento de esas enzimas pueden tener efectos adversos. Por ejemplo, perder una enzima que salva purina, que recupera nucleótidos de ADN y ARN degradados, lleva a niveles sanguíneos altos de ácido úrico, causando gota y piedras en los riñones – y en casos extremos, un desorden neurológico llamado síndrome de Lesch-Nyhan. Perder otra enzima de salvado produce una enfermedad llamada inmunodeficiencia combinada severa.
El metabolismo anormal de la purina también puede llevar a efectos secundarios para la gente tomando una clase de drogas llamadas tiopurinas. En algunas personas, estas drogas, comúnmente usadas para tratar la leucemia, el linfoma, la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y el rechazo de órganos trasplantados, puede ser metabolizada en compuestos tóxicos. Pruebas genéticas pueden revelar que pacientes deben evitar drogas de tiopurina.
En el nuevo estudio, Dedon y sus colegas alteraron alrededor de media docena enzimas que metabolizan purina en E. coli y levadura. Después de alterar las enzimas, los investigadores midieron cuanta xantina e hipoxantina fue integrada en el ADN y el ARN de las células, usando una técnica de espectrometría de masas altamente sensible que habían desarrollado previamente para estudiar el daño causado al ADN y el ARN por inflamación.
Encontraron que las enzimas que no funcionan bien podrían producir incrementos dramáticos – hasta 1,000 veces más – en las cantidades de hipoxantina incorporada al ADN y el ARS en lugar de la adenina. Sin embargo, vieron poco cambio en la cantidad de xantina insertada en lugar de guanina.
Chris Mathews, un profesor emérito de bioquímica y biofísica en la Universidad Estatal de Oregon, dijo que el encuentro podría ayudar a los investigadores a entender mejor como los defectos en el metabolismo de la purina causan enfermedades. “Esta revista académica abre la puerta a numerosos estudios – por ejemplo, viendo los efectos biológicos resultantes de la acumulación de bases anormales en el ADN y ARN”, dijo Mathews, quien no estuvo involucrado en este estudio.
Científicos han encontrado una buena cantidad de variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan purina en humanos, por lo que el equipo planea investigar el impacto de esas variantes humanas de inserción de xantina e hipoxantina en el ADN. También están interesados en estudiar el metabolismo de los otros dos nucleótidos encontrados en el ADN, citosina y timina, los que son pirimidinas.
Reimpreso con permiso de MIT News.
Fuente
http://web.mit.edu/ (en inglés)