Revirtiendo el bloqueo de genes del Alzheimer puede restaurar la memoria y otras funciones cognitivas, según los neurocientíficos la enzima HDAC2 podría ser un buen objetivo para nuevas drogas.
Anne Trafton, MIT News Office Original (en inglés)
Neurocientíficos del MIT (Massachusetts Institute of technology – Instituto de Tecnología de Massachusetts) mostraron que una enzima sobreproducida en los cerebros de los pacientes de Alzheimer crea un bloqueo que apaga genes necesarios para formar nuevas memorias. Además, al inhibir esa enzima en ratones, los investigadores pudieron revertir los síntomas del Alzheimer.
El descubrimiento sugiere que drogas que tengan como objetivo la enzima, conocida como HDAC2, podrían ser un nuevo acercamiento prometedor para tratar la enfermedad, que afecta a 5.4 millones de estadounidenses. El número de víctimas de Alzheimer a nivel mundial se espera que se duplique cada 20 años, y recientemente el presidente Barack Obama programó una fecha límite del 2025 para encontrar un tratamiento efectivo.
Li-Huei Tsai, líder del equipo investigador, dice que los inhibidores de HDAC2 podrían ayudar a alcanzar esa meta, aunque probablemente tomaría al menos 10 años desarrollar y probar dichas drogas.
“Yo realmente avocaría fuertemente por un programa activo para desarrollar agentes que puedan contener la actividad del HDAC2”, dice Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria en el MIT. “La enfermedad es tan devastadora y afecta a tanta gente que animaría a más gente a pensar sobre esto”.
Tsai y sus colegas reportan los descubrimientos en la edición en línea del 29 de Febrero de Nature. El autor líder de la revista académica es Johannes Gräff, un postdoctorado en el Instituto Picower.
Modificación genómica
Las histona deacetilasa (HDAC) son una familia de 11 enzimas que controlan la regulación de genes al modificar histonas – proteínas alrededor de las cuales el ADN es puesto en colas, formando una estructura llamada cromatina. Cuando las HDACs alteran una histona a través de un proceso llamado deacetilación, la cromatina se vuelve más densamente empacada, provocando que los genes en la región tengan menos probabilidades de ser expresadas.
Los inhibidores pueden revertir este efecto, abriendo el ADN y permitiendo que sea transcrito.
En estudios previos, Tsai había mostrado que HDAC2 es un regulador clave de aprendizaje y memoria. En el nuevo estudio, su equipo descubrió que inhibiendo HDAC2 puede revertir los síntomas de Alzheimer en ratones.
Los investigadores encontraron que en ratones con síntomas de Alzheimer, la HDAC2 (pero no los otros HDACs) es muy abundante en el hipocampo, donde se forman las nuevas memorias. HDAC2 era comúnmente encontrada pegada a los genes involucrados en la plasticidad sináptica – la habilidad del cerebro de fortalecer y debilitar conexiones entre neuronas en respuesta a nueva información, lo cual es crítico para formar memorias. En los ratones afectados, esos genes también tenían niveles mucho más bajos de acetilación y expresión.
“No es solo uno o dos genes, es un grupo de genes que trabajan juntos para concertar la diferentes fases de la formación de memorias”, dice Tsai. “Con semejante bloqueo, el cerebro realmente pierde la habilidad de responder rápidamente a la estimulación. Puedes imaginarte que esto creó un enorme problema en términos de la función de aprendizaje y memoria, y quizá otras funciones cognitivas.
Los investigadores entonces apagaron HDAC2 en el hipocampo de ratones con síntomas de Alzheimer, utilizando una molécula llamada “short hairpin RNA” (shRNA), que fue diseñado para unirse al mensajero RNA (Ácido Ribonucleico) – la molécula que carga las instrucciones genéticas del ADN al resto de la célula.
Con la actividad del HDAC2 reducida, la histona deacetilasa regresó, permitiendo que los genes requeridos para la plasticidad sináptica y otros procesos de aprendizaje y memoria sean expresados. En ratones tratados, la densidad sináptica fue enormemente incrementada y el ratón recuperó funciones cognitivas normales.
“Este resultado realmente promueve la noción de que si hay algún agente que pueda selectivamente reducir HDAC2, verá muy benéfico”, dijo Tsai.
Los investigadores también analizaron cerebros de pacientes de Alzheimer que murieron y encontraron niveles elevados de HDAC2 en el hipocampo y la corteza entorrinal, los cuales juegan papeles importantes en el almacenamiento de memoria.
“Lo que es realmente valioso es que [Tsai] identificó que HDAC está involucrada, así como un camino delineado sobre como puede llevar a la memoria afectada. Es un estudio realmente completo y bien ejecutado”, dijo Brett Langley, director de epigenética neuronal en el Centro de Rehabilitación Burke y profesor asistente de neurología en la Escuela Médica Weill Cornell, quien no estuvo involucrado en esta investigación.
Revirtiendo el bloqueo
El descubrimiento puede explicar por que las drogas que limpian las proteínas beta-amiloide de los cerebros de pacientes con Alzheimer solo han ofrecido mejoras modestas, o ninguna, en pruebas clínicas, dice Tsai.
Se sabe que las proteínas beta-amyloide se agrupan en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, interfiriendo con un tipo de receptor celular necesitado para plasticidad sináptica. El nuevo estudio muestra que la beta-amiloide también estimula la producción de HDAC2, posiblemente iniciando el bloqueo del aprendizaje y los genes de la memoria.
“Pensamos que una vez que este bloqueo epigenético de expresiones de genes está acomodado, limpiar la beta-amiloide podría no ser suficiente para restaurar la configuración activa de cromatina”, dice Tsai.
El atractivo de los inhibidores de HDAC2, dice Tsai, es que podrían revertir los síntomas incluso después de que el bloqueo está bien establecido. Sin embargo, se requiere de mucho más desarrollo de drogas antes de que dicho compuesto pueda entrar a la fase de pruebas clínicas. “Es realmente difícil de predecir”, dice Tsai. “Pruebas clínicas probablemente están a cinco años de distancia. Y si todo va bien, convertirse en una droga aprobada probablemente tomaría al menos 10 años”.
Algunos inhibidores de HDAC, no específicos al HDAC2, han sido probados en pruebas clínicas como drogas para el cáncer. Sin embargo, para tratar el Alzheimer se requiere de un acercamiento más selectivo, dice Tsai. “Quieres algo tan selectivo como sea posible, y tan seguro como sea posible”, dijo ella.
Reimpreso con permiso de MIT News.
Fuente
http://web.mit.edu/ (en inglés)
